Потребителски вход

Запомни ме | Регистрация
Постинг
23.02.2011 06:43 - Подробна информация от руски изследвания за Трансферфактор-1
Автор: xermes Категория: Хоби   
Прочетен: 15198 Коментари: 17 Гласове:
0

Последна промяна: 23.02.2011 06:44


  Иммунитет | Повышение иммунитета. Трансфер Фактор.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  и СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 

ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАНСФЕР ФАКТОРОВ

                                                                                                         «УТВЕРЖДАЮ»
Директор Департамента развития 
медицинской помощи и курортного дела
_______________________ Р. А. Хальфин
30.07.04 2004 г.  №14/231

 

ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАНСФЕР ФАКТОРОВ

Методическое письмо

Москва,  2004 г.

 

В методическом письме представлены результаты клинических испытаний, проведенных в различных клиниках России, по изучению эффективности применения комплексного продукта, полученного из молозива, Трансфер Фактора (Трансфер Фактора Плюс), при различных патологических состояниях, а также   влияния клеточных медиаторов, содержащихся в Трансфер Факторе,  на различные звенья иммунной системы, а также предложены способы  их применения в медицинской практике.

Методическое письмо рассмотрено на заседании Центрального Координационно-методического Совета Алтайского государственного медицинского университета (протокол № 4 от 05.11.2003 г.) и одобрено для утверждения в Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Авторский коллектив:

Академик РАМН, заслуженный деятель наук РФ А. А. Воробьев,
проф., д-р. мед. наук Ю. В. Тельных, Е. О. Халтурина  -   Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова МЗ РФ;

Проф., д-р. мед. наук М. В. Киселевский – Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН;

Д-р. мед. наук Н. В. Карбышева, проф., к.м.н. В. М. Гранитов, доц., к.м.н. А. С. Хабаров, Д.В. Киприянов, Н. Ю. Рау – Алтайский государственный медицинский университет, городская больница № 5 г. Барнаул;

К.м.н. Л. В. Султанов, Е. Ю. Кожевникова, С. И. Белых - Алтайский краевой центр профилактики и борьбы со СПИД;

Проф., д-р. хим. наук В. А. Дадали, проф., д-р. мед. наук А. В. Рак, Е. С. Столпник, 
к.б.н. Г.А. Баслович, к.м.н. Л. Б. Гайковая – Санкт-Петербургская  государственная
медицинская академия им. И. И. Мечникова;

Д-р. мед. наук Э. Оганова, д-р. хим. К. МакКосланд – "4 Life Research",  США

Д-р. мед. наук, доц. Г. М. Летифов – Ростовский государственный медицинский университет.

Рецензенты:

Директор ГУ НИИ питания РАМН, академик РАМН В. А. Тутельян
Проф., д-р. мед. наук А. В. Караулов, кафедра клинической иммунологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова МЗ РФ
 
СОДЕРЖАНИЕ

1.

Предисловие

стр.6

2.

Современные представления о механизмах развития иммунного ответа и принципах восстановления нарушенных функций иммунокомпетентных  клеток

стр.8

3.

Трансфер факторы из молозива – новое поколение иммуномодулирующих средств

стр.13

4.

Опыт применения Трансфер Факторов при различных                                         заболеваниях                                                                                

стр.17

5.

Рекомендуемые дозы и способ применения  Трансфер Факторов                       

стр.28

6.

Заключение                                                                                        

стр. 31

7.

Список литературы.                                                                                

стр.  33

 

1.   ПРЕДИСЛОВИЕ

Успехи цивилизации, научно-технический прогресс, достижения медицины, к сожалению, не привели к снижению инфекционных и неинфекционных болезней среди населения планеты. Напротив, растет число онкологических, сердечно-сосудистых, респираторных, эндокринных заболеваний, нервно-психических расстройств. Появилась группа новых, так называемых эмерджентных инфекций, в том числе СПИД, парентеральные гепатиты и другие. Одной из причин такого положения является снижение коллективной резистентности населения планеты в результате глобального неблагоприятного воздействия на организм человека социальных (недостаточное и неполноценное питание), экологических (загрязнение атмосферы и окружающей среды техногенными факторами), медицинских (неоправданное применение некоторых лекарственных средств, наркотиков, алкоголя, стресс и др.) факторов. Все эти причины отрицательно влияют на иммунную систему, вызывают иммунодефициты.

Одним из основных способов поддержания нормального функционирования иммунной системы и восстановления иммунитета при иммунодефицитных состояниях является применение иммуномодуляторов. К иммуномодуляторам относятся природные и синтетические вещества, способные оказывать стимулирующее или угнетающее действие на иммунную систему.

В медицине используется множество иммуномодуляторов, однако, они неравноценны по своей эффективности и по ряду других свойств, определяющих их безвредность, удобство применения, экономичность и прочее (А. А. Воробьев, Вестник РАМН, 2002, №4).

Наиболее приемлемыми и адекватными для организма человека - природные, естественные, так называемые, эндогенные иммуномодуляторы, основу которых составляют вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме человека и животных.

К таким иммуномодуляторам относится препарат Трансфер Фактор™, представляющий собою концентрат природных пептидов - трансфер факторов, получаемых из молозива коров. Основной функцией этих пептидов в организме является обеспечение иммунной защиты от микробов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), раковых клеток и других антигенных веществ, способных привести к нарушению жизненно-важных процессов в организме.

Трансфер Факторы уже многие годы успешно используются для лечения и профилактики бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, паразитарных болезней, злокачественных опухолей, аутоиммунных, аллергических и эндокринных расстройств; первичных и вторичных иммунодефицитов; при болезнях, сопровождающихся нарушениями функций иммунной системы.

Препараты Трансфер Фактор™ и Трансфер Фактор Плюс™  широко изучены также в российских клиниках и научно-исследовательских учреждениях, что дало основание обобщить клинические результаты в виде методического письма.

Методическое письмо призвано познакомить широкий круг врачей, студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, аспирантов с  современными данными о механизмах реагирования иммунной системы на экзогенные факторы вирусной, бактериальной природы и т.д., характеристикой препаратов из линии Трансфер Факторов, с результатами исследований, проведенных по оценке их эффективности при различных патологических состояниях.

Академик РАМН, 
засл. деятель наук РФ А. Н. Воробьев

 

2.   СОВРЕМЕННЫЕ   ПРЕДСТАВЛЕНИЯ   О   МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ   ИММУННОГО   ОТВЕТА,   ПРИНЦИПАХ ВОССТАНОВЛЕНИЯ    НАРУШЕННЫХ    ФУНКЦИЙ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ    КЛЕТОК

Последние десятилетия минувшего века и начало XXI – века характеризуются значительным ростом частоты инфекционных заболеваний, связанных как с болезнетворными микроорганизмами, так и с повышением агрессивности условно-патогенной микрофлоры.

Актуальность проблемы профилактики инфекционных заболеваний приобрела особую остроту как в связи с появлением и распространением неизвестных ранее заболеваний (СПИД, вирусные гепатиты и др.), так и из-за отсутствия действенной системы специфической профилактики ряда давно известных и, казалось бы, хорошо охарактеризованных инфекций (острые респираторные заболевания, острые кишечные инфекции и др.).
Высокая частота многих вирусных, бактериальных инфекций связана не только с выработкой устойчивости микроорганизмов к лекарственным веществам, но и с нарушением защитных механизмов макроорганизма вследствие множественных внешних и внутренних факторов риска, врожденных или приобретенных иммунодефицитных состояний.

Несмотря на значительные успехи в области специфической профилактики, антибактериальной терапии инфекционных заболеваний, проблема остается трудно решаемой из-за изменчивости и приспособляемости патогенных микроорганизмов к современным методам лечения, словно идет непрекращающееся  соревнование между болезнетворными микроорганизмами и человеческими возможностями в борьбе за выживание в экосистеме.

В этой ситуации возможной альтернативой вакцинации и антибактериальной, антивирусной терапии может быть применение иммуномодулирующих препаратов, повышающих неспецифическую устойчивость организма к инфекции и регулирующих функционирование системы иммунитета. Иммуномодуляторы могут оказаться весьма ценными для усиления специфической иммунопрофилактики, экстренной стимуляции защитных сил организма в эпидемически опасной ситуации, при встрече с неизвестным возбудителем и в других случаях повышенного риска возникновения инфекций или безуспешности традиционных средств лечения.

При определении характера взаимоотношений между чужеродным агентом и хозяином и формировании полноценного специфического защитного иммунитета важная роль отводится иммуногенности антигенов [35, 48]. 

Начальной фазой иммунного ответа является фагоцитоз микроорганизмов с последующим внутриклеточным перевариванием.

Основными фагоцитирующими клетками являются полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги. Целый каскад ферментативных реакций способствуют активации неспецифических факторов гуморального звена иммунитета – компонентов комплемента, которые увеличивают проницаемость капилляров, хемотаксис поли-морфноядерных лейкоцитов и приводят к поглощению микроорганизмов фагоцитами. Затем в действие вступают многочисленные внутриклеточные кислородозависимые и кислородонезависимые бактерицидные механизмы.

Приток полиморфноядерных лейкоцитов и увеличение проницаемости сосудов вызывают мощную антимикробную острую воспалительную реакцию.

Уничтожение микроорганизмов, которые не запускают альтернативный путь активации комплемента, либо предотвращают активацию фагоцитирующих клеток, осуществляется с помощью специфических антител. Антитело образует комплекс с антигеном и активирует комплемент по  классическому пути с последующим усилением фагоцитоза.

Антитела образуются плазматическими клетками, предшественниками которых служат В-лимфоциты, каждый из которых запрограммирован на синтез антител определенной специфичности, состоящие из Jg A, Jg M, Jg G, Jg E, Jg D.

Другая популяция лимфоцитов представлена  Т-лимфоцитами,  которые осуществляют контроль за внутриклеточными инфекциями.  Как и В-лимфоциты, каждый Т-лимфоцит имеет специфический рецептор, который распознает антиген. В дальнейшем идет дифференциация То-клеток на субпопуляции – с образованием Т-хелперов (Тх), принимающих участие в формировании цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-супрессоров (Тс), контролирующих силу иммунного ответа и нормальных киллеров (НК).
Яркой иллюстрацией воздействия антигенов с высоковыраженной иммуногенностью может быть схема двухэтапного развития специфического иммунного ответа, достаточно обоснованная с экспериментальной и клинической точек зрения [49].

Согласно данной концепции, активация макрофагов, фагоцитоз микробов (вирусов) и презентация ими наиболее иммуногенных антигенов Т-лимфоцитам с последующей их дифференциацией осуществляются опосредованным влиянием клеточных медиаторов (цитокинов). Причем, установлено, что в первой фазе иммунного ответа макрофаг активируется как за счет собственных цитокинов (ИЛ-1), так и цитокинами выделяемых Tho лимфоцитами (макрофаг активизирующий фактор, ИЛ –2,4, ИНФ - альфа, ИНФ – гамма).
Считается, что именно этот комплекс цитокинов является индуктором выраженности антигенов 2 класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) на мембранах антигенпрезентирующих клеток [49, 51, 56]. Соединяясь с клеточными антигенами, макрофаги и другие антигенпрезентирующие клетки представляют их Т-нулевым лимфоцитам для запуска специфической фазы иммунного ответа.

Следует отметить, что продукция и активация посредников клеточных реакций (цитокинов) в физиологических условиях происходят синхронно. При этом цитокины действуют как единый гармоничный комплекс. Воздействие на любое звено системы неизбежно сказывается на функции различных ее звеньев [50].   
Собственно на этом и основана современная теория сетевой регуляции иммунной системы [24, 50], суть которой заключается в том, что каждый единичный элемент цитокиновой регуляции иммунной системы функционально связан со многими другими элементами.

Таким образом, вся цитокиновая система представляет сетевую структуру, в которой постоянно происходит кооперация. Поэтому основу патологических проявлений при многих болезнях составляет дисбаланс в функции цитокиновой сети [41]. От баланса клеточных медиаторов зависит как тип иммунного реагирования, так и процессы пролиферации и дифференцировки клеток в кроветворной и иммунной системе.

В настоящее время Р. М. Хаитовым, Б. В. Пинегиным [49] представлена схема поэтапного развития специфического иммунного ответа на воздействие высокоиммуногенного антигена бактериального, вирусного генеза. В соответствии с представленной схемой инфекционные агенты первоначально активируют неспецифические доиммунные механизмы резистентности, которые включают:
- факторы естественной резистентности, наиболее активно работающие в течение первых 4-х часов;
- факторы раннего индуцибильного ответа, продолжительность которого около 96 часов.

На всех этапах развития иммунного ответа, с учетом современных данных, определены взаимосвязь и роль популяций, субпопуляций лимфоцитов, цитокинов, подробно освещены механизмы взаимодействия всех факторов неспецифического моноцитарно-макрофагального звена, подчеркнута значимость выраженности АГ ГКГ 1 и 2 классов для развития специфической фазы иммунного ответа.

Воздействие антигенов, характеризующихся слабовыраженной иммуногенностью, резко отличается от антигенов с выраженными иммуногенными свойствами. У них отсутствует способность реагировать с антигенпрезентирующими клетками, вызывать активацию макрофагального звена иммунной системы с продукцией цитокинов первой фазы и увеличивать количество АГ ГКГ 2 класса [1, 2].

При хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызываемых условно-патогенной флорой, не происходит активации моноцитарно-макрофагальной фазы и, следовательно, не происходит презентации комплекса (антиген плюс детерминанта ГКГ 2 класса) Th0-лимфоцитам с последующим развитием специфической фазы иммунного ответа.

Выработка адекватного и устойчивого иммунитета на специфическую иммунопрофилактику у детей и взрослых зависит не только от иммуногенных свойств, вводимых антигенов, но и силы, а также направленности ответной реакции организма. Слабый иммунный ответ, частые атопические реакции не позволяют создать высокую индивидуальную и коллективную резистентность к инфекции. 

Преимущественная выработка и активация тех или иных клеточных медиаторов может быть маркером патологического состояния. Так, у детей, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей, протекающими с частыми обострениями  и плохо поддающимися традиционной терапии, выявлена направленность выработки клеточных медиаторов в сторону увеличения провоспалительных цитокинов [47]. Вероятно, длительное функционирование иммунной системы в условиях хронической рецидивирующей инфекции способствует перестройке баланса цитокинов на новом качественном и количественном уровне с постоянной потребностью экспрессии цитокинов, поддерживающих воспалительный процесс. В этих условиях назначение иммуномодулирующей терапии может способствовать стимуляции, в первую очередь, – выработку провоспалительных цитокинов с активацией вялотекущего процесса. На этом принципе основан известный подход к лечению вялотекущих персистирующих инфекций, направленный на их провокацию, с последующей эффективной комплексной терапией.

В настоящее время имеются убедительные клинические и экспериментальные данные, полученные при использовании некоторых иммуномодуляторов, стимулирующий эффект которых выражается в активации моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы[15, 3]. К ним, в частности, относятся достаточно известные по механизмам воздействия препараты: нуклеинат натрия, миелопид, ликопид, полиоксидоний, эхинацея и др. [14, 17, 23,].

Основным направлением активной неспецифической иммунотерапии является применение  индукторов интерферона (ИНФ) - амиксин, циклоферон, неовир, стимуляторов макрофагов, В - и Т- лимфоцитов (препараты тимуса, пирогенал, продигиозан и др.), естественных и рекомбинантных ИФН, обладающих противовирусным и иммуномодулирующим действием, а также интерлейкинов и других цитокинов. У некоторых больных на фоне ИФН-терапии наблюдаются побочные явления и ИФН являются индуктором аутоиммунных процессов.

Таким образом, даже широко популярные в настоящее время такие препараты, как ИФН, не являются панацеей, тем более что при некоторых вирусных инфекциях их эффективность не превышает 30–50%. Все это побуждает искать другие средства, действующие на реактивность макроорганизма.
Известно, что цитокины, регулирующие функцию и других антигенпрезентирующих клеток, значительно снижает период выработки специфических антител, ускоряя представление антигенов иммунокомпетентным клеткам.

Хроническое воспаление — состояние неустойчивого равновесия между клинически слабо выраженными, длительно текущими воспалительными процессами и ответом на них иммунокомпетентных клеток. Срыв этого равновесия может быть индуцирован присоединением дополнительной инфекции или иммуносупрессивными факторами, подавляющими эффекторные функции иммунной системы. Каждое обострение хронического воспалительного процесса активирует иммунную систему и восстанавливает равновесие уже на другом, обычно более низком уровне защиты.

Иммунокоррегирующую терапию целесообразно проводить и в период ремиссии хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. Это может быть трехэтапная схема:
1 период — интенсивной иммуностимуляции (20 – 30 дней)
2 период — поддерживающей терапии
3 период — иммунореабилитации.

Иммунореабилитационные мероприятия составляют основную потребность современной экологии человека. На этом этапе выбор, прежде всего за природными иммуномодуляторами: фитосредствами, адаптогенами, факторами переноса (трансфер факторами), лечебным воздействием климатических курортов и т. д.

 

3.   ТРАНСФЕР ФАКТОРЫ ИЗ МОЛОЗИВА – НОВОЕ ПОКОЛЕНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ

   Открытие в 1949 году H. S Lawrence трансфер факторов   ознаменовало начало новой эры в развитии  иммунологии [32, 33, 54].  Было установлено, что иммунитет от одного человека может передаваться другому при введении ему экстракта лейкоцитов, содержащего молекулы, которые и получили название трансфер факторы. Удивительные возможности трансфер факторов, сигнальных иммуноактивных молекул, поистине способны произвести революцию в медицине.

По сведениям CH Kirkpatrick. и соавт. [46], трансфер факторы    представляют собой пептид, состоящий из 44 аминокислот. В отличие от антител, которые имеют большую молекулярную массу, молекулы  трансфер факторов   имеют достаточно малый размер и представляют собой фракцию молекулярного веса от 3500 до 10 000 дальтонов. По данным некоторых авторов эти границы сужены между 3500 и 5000 дальтонов.

Позднее ученые обнаружили, что трансфер факторы    не являются видоспецифическими и обладают универсальной эффективностью, независимо от биологического вида донора и реципиента. Следовательно, они могут с успехом использоваться у различных млекопитающих, то есть они могут передавать иммунитет людям даже в том случае, если их источником является другой вид млекопитающего.

Имеющиеся литературные данные позволяют отметить, что трансфер факторы  оказывает многоплановое воздействие на иммунную систему, регулируя функцию клеток: Т - супрессоров, Т – киллеров и макрофагов [31].
  Трансфер Фактор™ (Трансфер Фактор) компании "4Life Research", США, является гипоаллергеным продуктом, так как полностью очищен от казеина, лактоглобулинов и других крупных белковых молекул и оставлены цитокиновые фракции, идентичные лейкоцитарным цитокинам.

Как отмечает академик РАМН А. А. Воробьев, достоинством Трансфер Фактор перед другими иммуномодуляторами, в том, что он обладает широким спектром действия, абсолютно безопасен и безвреден, применяется перорально, не имеет противопоказаний к применению, не вызывает побочных действий, одинаково эффективен для взрослых и детей.

Являясь универсальным иммунокорректором, Трансфер Фактор индуцирует или ослабляет, или нормализует иммунный ответ. В зависимости от вида нарушений он стимулирует сниженный иммунитет или же нормализует чрезмерно затянувшиеся иммунные реакции, предотвращая наступление патологических процессов. Это происходит в связи с тем, что Трансфер Фактор имеет три основные фракции, названные в соответствии с их основным действием на иммунную систему: индукторы, антиген – специфические трансфер факторы и супрессорыИндукторы обеспечивают общую готовность иммунной системы к отражению чужой агрессии,антиген-специфичные трансфер факторы представляют собой набор определенных антигенов и цитокинов, с помощью которых иммунная система может заранее научиться распознавать многие микроорганизмы и антигены. И, наконец, супрессоры не позволяют иммунной системе сосредотачивать всю свою мощь на уже побежденной инфекции, игнорируя при этом другие угрозы. Кроме того, супрессоры регулируют интенсивность иммунного ответа и тем самым предотвращают аутоиммунные реакции.

Цитокины, входящие в его состав, регулируют функцию клеток-супрессоров, адекватную иммунную реакцию и степень активации патологического процесса, т. е. реакция организма  может быть предсказуемой и управляемой

Отмечено, что антиген-презентирующий компонент Трансфер Фактор значительно снижает период выработки антител, ускоряя представление антигенов иммунокомпетентым клеткам. 
Известно, что зачастую персистирование хронической инфекции связано с отсутствием адекватной фагоцитирующей и переваривающей возможности макрофагов, что значительно удлиняет период презентации чужеродных антигенов Т-лимфоцитам и последующей выработки антител.

Универсальный механизм действия трансфер факторов,  природный характер и отсутствие противопоказаний расширяют показания по их применению при различной патологии. Вероятно, антиген специфический компонент Трансфер Фактор влияет, прежде всего, на активность макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов, способствуя распознаванию иммунной системой отдельных микроорганизмов и антигенов, значительно ускоряет выработку специфических антител, так как исключаются этапы распознавания антигенов, их презентации антител-продуцирующим клеткам, а сразу приводит к синтезу антител на готовой "матрице" антиген-специфического фактора.

Не менее важным аспектом влияния этого компонента Трансфер Фактор является неспецифическая активация макрофагальных реакций, способствующая завершенному фагоцитозу, распознаванию любых антигенов макрофагами и их презентации другим иммунокомпетентным клеткам.

В частности, такой процесс постоянно осуществляется в кишечнике макрофагами, находящимися в пейеровых бляшках. Таким путем поддерживается постоянный уровень естественных защитных антител и интенсивность выработки специфических антител против отдельных патогенных микроорганизмов, поступающих через желудочно-кишечный тракт.

Природой запрограммирована защита ребенка самым эффективным способом и в очень короткий период времени путем передачи от матери к потомству трансфер факторов. Информационные клеточные медиаторы, готовые антитела лактоглобулина, полученные новорожденным в первые часы и дни жизни с молозивом, защищают его не только в порядке скорой помощи при встрече с инфекционными патогенами, но и "обучают" кишечные макрофаги, лимфоциты пейеровых бляшек быстро распознавать чужеродных антигенов и своевременно запускать иммунные механизмы защиты.

Об интересе научной общественности к  трансфер факторам  свидетельствует тот факт, что со времени их открытия было вложено более 40 млн. дол. на научные разработки по трансфер факторам, опубликовано более 3000 научных материалов на эту тему и проведено ХI Международных симпозиумов. Несмотря на это, изучение некоторых аспектов строения и механизмов действия  трансфер факторов   продолжает оставаться актуальным для заинтересованных ученых всего мира [46]. 

   Трудно в настоящее время найти патологию, в развитии которой не участвовала бы в той или иной степени иммунная система. Эффективность лечения многих инфекционных, аутоиммунных, аллергических и онкологических заболеваний зачастую зависит от своевременной иммуннокоррегирующей терапии. При этом немаловажными являются индивидуальные особенности реагирования иммунной системы на повреждающие факторы и фон, на котором возникает и течет патологический процесс.

Следует отметить, что за более чем полувековое изучение  трансфер факторов    со времени их открытия они прочно завоевали позиции в медицине как одно из эффективных средств повышения резистентности организма к различным повреждающим факторам. Их иммунокоррегирующий эффект был хорошо изучен и продемонстрирован при многих инфекционных и соматических болезнях учеными разных стран. Широкий спектр клинических эффектов трансфер факторов, продемонстрированных на 11-ом Международном симпозиуме по  трансфер факторам, позволяет рекомендовать их использование больным всех возрастов — от самых маленьких детей до пожилых пациентов, находящихся в палатах интенсивной терапии. При этом была неоднократно доказана эффективность препаратов трансфер факторов, назначаемых перорально.
Можно предположить, что эффективность Трансфер Фактор повышается в сочетании с другими иммуномодулирующими  и адаптогенными препаратами. Предварительное применение Трансфер Фактор с последующим включением в комплексное лечение других адаптогенов (иммунал, тактивин, тимоген, миелопид и др.) позволит целенаправленно влиять на иммунную систему.

Так, о высокой эффективности препаратов американской компании "4Life Research" Трансфер Фактор(Трансфер Фактор) и Трансфер  Фактор Плюс (Трансфер Фактор+) на нормальные Т - киллеры (НК) свидетельствуют сравнительные данные, полученные при лабораторных испытаниях. 

Было установлено, что Трансфер Фактор значительно активнее, чем  широко известные иммуномодуляторы, так как Трансфер Фактор усиливал активность НК на 103%, а Трансфер Фактор+, отличающийся добавлением адаптогенов, на 243% [32, 46]. 

Исследования, проведенные Киселевским М.В., Халтуриной Е.О.[25] в Российском онкологическом научном центре, показали, что в лабораторных условиях Трансфер Фактор и Трансфер Фактор+  обладают стимулирующим действием на противоопухолевую и цитоксическую активность мононуклеарных клеток крови здоровых доноров, при этом наибольший эффект наблюдается через 48 часов инкубации мононуклеаров с различными концентрациями тестируемых веществ. Оптимальным уровнем воздействующих концентраций был от 0,1 до 0,0001 мг/мл. Причем наибольшим стимулирующим действием обладали Трансфер Фактор+ и смесьТрансфер Фактор, полученного из молозива и яичных белков, в соотношении 70 : 30 и 50 : 50, инкубация с которыми привела к увеличению цитотоксичности мононуклеарных клеток в среднем с 18% до 80-99% и практически приравнивался к цитотоксическому действию интерлейкина-2.

Трансфер Фактор™ (Transfer Factor) препарат компании "4Life Research", представляющий собой фирменный концентрат трансфер факторов (Transfer Factor XF ™) , выделенный из коровьего молозива в результате использования эксклюзивного и запатентованного процесса. 

Фармацевтическая форма: желатиновая капсула, в состав которой входит: 
Трансфер Фактор, порошок (концентрат из молозива коров), и  малтодекстрин.
Трансфер Фактор Плюс™ (Transfer Factor Plus) -  представляет собой фирменный, разработанный учеными компании 4Life препарат,  в состав которого входят:  
Трансфер Фактор, порошок  (концентрат из молозиво коров)
Цинк монометионин 20% (3,3 мг цинка)
Фирменная смесь Кордиванты tm: 
Инозитол гексафосфат 
Экстракт бобов сои (Фитостеролы)
Cordyceps sinensis, порошок 
Пищевые дрожжи (D- Бетта - глюкан), экстракт
Лимон, порошок корок  
ГрибAqaricusblazeii , экстракт 
Алое, порошок из геля (содержимое листа Аloe Vera)
Экстракт овсаAvenasativa (Бетта-глюкан)
Листья оливкового дерева (Olea europaea), порошок экстракта.
Гриб Maitake (Grifolea frondosa), порошок экстракта 
Гриб Shaitake (Lentinus edodes), порошок экстракта

4.   ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСФЕР ФАКТОРОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ


При существующем разнообразии средств, оказывающих стимулирующее или угнетающее действие на иммунную систему, нашей целью явилось научное обоснование использования  препаратов из линии  Трансфер Факторов у больных с различной патологией, требующей иммунокоррекции.

За период с 2000 по 2003 г.г. в различных клиниках России проведены исследования, показавшие высокую клинико-иммунологическую эффективность использования препаратов  Трансфер Фактор и Трансфер Фактор Плюс фирмы "4Life Research", США при лечении больных различными заболеваниями (ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С, герпес, урогенитальный хламидиоз), при тяжелых бактериальных инфекциях (остеомиелит), при глистных инвазиях (описторхоз), а также при злокачественных опухолях (рак желудка), дерматозах (псориаз, атопический дерматит) и язвенной болезни 12-перстной кишки.

Результаты проведенных исследований, как составляющие настоящих рекомендаций, позволили оценить  эффективность и безопасность препаратов из линии Трансфер Факторов ™, возможные сроки  и дозы назначения, тенденции его применения не только при рассматриваемых заболеваниях, но и определить роль и место в комплексной терапии различных патологических состояний.

Эффективность применения Трансфер Фактор при вирусных гепатитах 

В патогенезе парентеральных гепатитов (вирусные гепатиты В и С), в течении и исходах заболевания ведущая роль отводится иммунным механизмам [42, 43].  Несмотря на значительный опыт лечения вирусных гепатитов, прежде всего хронических, до настоящего времени дискутируется ряд вопросов — оптимального режима, доз и продолжительности терапии интерферонами, считающимися препаратами выбора Важность решения этих вопросов определяется и стоимостью лечения одного больного, которое, в частности, с хронической формой гепатита С, обходится бюджету свыше 10-15 тыс. долларов США. Кроме того, назначение противовирусной терапии имеет перечень показаний, введение интерферонов порой чрезвычайно тяжело переносится больными, сам макроорганизм отвечает на рекомбинантные интерфероны продукцией антител. Поэтому вполне объясним дальнейший поиск средств терапии больных вирусными гепатитами, имеющих патогенетически обоснованную направленность действия.

Первые результаты, полученные у взрослых больных, в лечение которых были включены Трансфер Фактор, свидетельствуют о высокой эффективности использования клеточных цитокинов при этой патологии [9]. 
  
Наряду с нормализацией биохимических показателей и снижением вирусной нагрузки (у 62 % больных) все пациенты отмечали значительное улучшение самочувствия, повышение работоспособности, исчезновения повышенной утомляемости и дискомфорта в правом подреберье. 

Дальнейшие исследования, проведенные этой же группой авторов [19, 21] у больных с острыми и хроническими формами вирусных гепатитов В и С, позволили получить сравнимые данные с группой больных, получивших традиционную интерферонотерапию. Наблюдения над больными продолжались в течение 6 мес. после проведения лечения.

Лечение Трансфер Фактор проводилось у 50 больных хроническим вирусным гепатитом В и С и у 15 больных острым вирусным гепатитом В.   Препарат Трансфер Фактор назначался по 1 капсуле 3 раза в день  в течение 14 дней.

24 больным острым гепатитом В и 34 пациентам хроническим гепатитом С назначался Трансфер Фактор+ по 1 капсуле 3 раза в день в течение 14 дней.

В группах сравнения 15 больных ХВГС по показаниям получали противовирусную ИФН-терапию реафероном по 3000000 МЕ в/м 3 раза в неделю, остальным проводилась базисная терапия, направленная на улучшение желчеотделения (холосас или хофитол), метаболизма в печени (рибоксин per os).

Отмечался абсолютно одинаковый иммунокоррегирующий эффект в группах больных получивших Трансфер Фактор в течение 2-х недель и интерферонотерапию в течение 3-х месяцев. Однако была выявлена клинически более ранняя положительная динамика симптомов у больных, получивших Трансфер Фактор. При этом отмечена лучшая его переносимость и отсутствие побочных действий, как при интерферонотерапии в виде лихорадки, болей в суставах, астенизации.

Интересно отметить, что частота вирусологической ремиссии в сравниваемых группах, получивших реаферон иТрансфер Фактор, была практически одинаковой и достигла 65%. Вместе с тем, уровень продукции гамма-интерферонов достоверно был выше у больных, леченных Трансфер Фактор.

Эффективность Трансфер Фактор и Трансфер Фактор+ в лечении хронических вирусных гепатитов В и С может явиться основой для рассмотрения возможности применения Трансфер Фактора в качестве альтернативы рекомбинантным интерферонам или, как дополнение к  терапии вирусных гепатитов.

Эти данные обосновывают необходимость дальнейших исследований по эффективности применения Трансфер Фактор у различных контингентов больных, с разработкой научно обоснованных оптимальных схем комплексного лечения, минимальных фармакологически эффективных и экономичных среднесуточных и курсовых доз.

Применение Трансфер Фактор при хламидийной инфекции

В последние годы хламидийная инфекция приобрела особую актуальность, являясь серьезной проблемой здравоохранения. Большинство сообщений отечественной и зарубежной литературы отведено урогенитальному хламидиозу. Весьма актуальной остается проблема терапии хламидиозов [40, 52].  Применение современных антибиотиков сформировало проблему «побочных эффектов», среди которых дисбактериозы, токсическое поражение печени, вторичные иммунодефициты. При разработке лечебных мероприятий необходимо учитывать цикл развития хламидий, возможность образования ими L-форм, персистенции в организме, что обусловливает, наряду с выбором антибактериальных средств, поиск эффективной иммунокоррекции [6]. 

Представляют интерес результаты применения продуктов Трансфер Фактор и Трансфер Фактор+ в лечении урогенитального хламидиоза у взрослых больных [22, 26]. 

Группа мужчин (24 пациента) с урогенитальным хламидиозом получила антибактериальную терапию по традиционным рекомендуемым схемам в течение месяца (антибиотики кларитромицин, доксициклин и офлоксацин, последовательно по 10 дней).

Вторая группа (26 больных) получила всего 1 курс кларитромицина и Трансфер Фактор+ по 1 капсуле 3 раза в день в течение 10 дней. Такую же схему лечения использовали в третьей группе больных (23 чел.) с использованием Трансфер Фактор в чистом виде. Контрольные исследования мазка из уретры и секрета простаты методом ПЦР через два месяца после окончания лечения показало 100% исчезновение хламидий во всех трех группах. Однако в группе больных, получивших традиционное антибактериальное лечение, у 72% больных появились жалобы на дискомфорт в подложечной области, у каждого третьего (32%) тошнота, имелись случаи рвоты (12%) и расстройства стула (12%).

В 88% случаев были выявлены явления дисбактериоза кишечника с преобладанием грибкового поражения и кандидоз гениталий. Отмечены гепатотоксические эффекты антибактериальной терапии в виде желтушного синдрома (8%), увеличения печени (17%) и усиления активности печеночных ферментов (54%).  Все это требовало дополнительного назначения к основной терапии препаратов, улучшающих функцию печени, ферментных и других биопрепаратов, проведении противогрибковой терапии, что удлиняло сроки и стоимость лечения.

Известно, что 1 фаза специфического защитного иммунного ответа начинается с активации целого комплекса цитокинов (интер­лейкинов, интерферонов, молекул адгезии и т.д.), т.е. в целом активации моноцитарно-макрофагальной фазы [48, 49].

У 45 больных урогенитальным хламидиозом до лечения и после проводимой терапии оп­ределяли уровень концентраций ИЛ-1бета (IL-1?), ИЛ-2 (IL-2), ИНФ-гамма (IFN-?).

Полу­ченные данные свидетельствуют о дисбалансе содержания исследованных цитокинов. Досто­верно выражено различие между концентрацией основного провоспа­лительного ИЛ-1бета и его нормативным значением. 

ИЛ-2 - классический интерлейкин, участвующий в индукции клеточного иммунитета, причем, отвечающий за его основную функ­цию - деструкцию клеток, пораженных экзогенами. Он также активирует Т-клетки, ЕК-клетки - натуральные киллеры, и все кле­точные элементы, способные осуществлять микробную и клеточную деструкцию (макрофаги, нейтрофилы и др.). Высокие титры ИЛ-2 были установлены в первые дни развития воспалительного процесса. В то же время исследование уровня концентрации IFN-? у больных урогенитальным хламидиозом  выявило его достоверное снижение при сравнении с показателями в группе контроля.

Не было выявлено существенной разницы при применении Трансфер Фактор и Трансфер Фактор+ в клинических группах, как по динамике клинических проявлений, так и иммунологических сдвигов. Это лишний раз подтверждает, по нашему мнению, что основным действующим началом в указанных продуктах являются именно цитокины, а дополнительные компоненты потенциируют их эффект.
  
Урологи часто отдают предпочтение Трансфер Фактор+. И это вполне объяснимо, так как входящий в составТрансфер Фактор+ микроэлемент Zn влияет на состояние половой функции, нередко страдающей у таких больных. Цинк также предотвращает гипертрофические процессы в предстательной железе, способствуя направленной профилактике ее доброкачественного увеличения.

Следует отметить, что сочетание интерфероновых препаратов и антибио-тикотерапии у больных хламидиозом [41], лейкинферона и антибиотиков у детей, страдающих хроническим пиелонефритом [28], оказывает протективный (защитный) эффект от токсического действия антибактериальных препаратов, приводит к минимуму возможность развития дисбактериоза кишечника. 

Благодаря сочетанному применению интерфероновых препаратов, цитокинов и антибактериальной терапии достигается выраженный терапевтический эффект при более низких дозах каждого используемого компонента лечения. При этом выявляется потенцирующий эффект цитокиновых препаратов, позволяющий значительно снизить эффективную дозу антибиотиков и снизить до минимума их отрицательное воздействие на организм. Такая возможность открывает новые перспективы использования именно пероральных вариантов цитокиновых препаратов у больных, страдающих острыми кишечными инфекциями, дисбиозом кишечника, при внутриклеточных персистирующих инфекциях. Использование Трансфер Фактор позволит потенциировать действие эубиотиков, ферментных препаратов, адаптогенов.

Эффективность применения Трансфер Фактор при остеомиелите

Исследования, проведенные в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова [12, 13,38, 39], по  эффективности применения Трансфер Фактор у больных остеомиелитом  подтверждают разносторонние механизмы их действия. 

Многолетний опыт изучения проблемы хронического остеомиелита, как одной из длительно текущих тяжелых инфекций, свидетельствует о ведущей роли  реакций свободнорадикального и перекисного окисления липидов и белков в патогенетических механизмах этого заболевания и формирования иммунного дефицита у больных [36,37]. 

В клинических испытаниях участвовали 33 больных остеомиелитом, с различными его формами, в возрасте от 23 до 64 лет. Больные были разделены на 2 группы.

Стандартная схема лечения включала оперативное лечение, проводимое через неделю после начала приема Трансфер Фактор, направленное на непосредственное устранение очага гнойной инфекции, и антибиотикотерапию широкого спектра действия (гентамицин, ампиокс и др.)  в постоперационном периоде. 
Пациенты основной группы (20 человек) дополнительно к стандартной антибактериальной терапии получали препарат Трансфер Фактор по 2 капсулы 3 раза в день. Группу сравнения составили 13 человек, аналогичных по нозологической принадлежности, полу, возрасту, получавших стандартную терапию.

Было показано, что Трансфер Фактор, являясь иммуномодулятором, одновременно оказывал  влияние на биохимические механизмы неспецифической резистентности, включая систему свободно-радикального окисления, повышал устойчивость клеточных мембран, активность антиоксидантной защиты. Характер изменения биохимических показателей свидетельствует, что Трансфер Фактор обладает более широким спектром действия на организм, чем только иммунотропным и  может рассматриваться и как адаптоген.
Установлены достоверные изменения в гуморальном звене иммунитета, характеризующиеся увеличением продукции  JgA и стимуляцией фагоцитарного звена иммунитета, динамика отдельных субпопуляций Т-клеток, без заметного повышения уровня ЦИК.

При этом наблюдались  клиническое улучшение состояния больных и сокращение сроков реабилитации в послеоперационном периоде.

Мембраностабилизирующий и антиоксидантные эффекты Трансфер Фактор дают основание для его широкого применения при микробно-воспалительных процессах, в начале возникновения которых (еще до развития иммунных реакций) имеют значение адгезивные процессы.   

Опыт  применения Трансфер Фактор у больных гематогенным остеомиелитом позволяет предложить следующую схему его применения иммунных нарушений в активной фазе: на фоне базовой терапии 1-2 недели до операции и в течение двух месяцев после по 2 капсулы 3 раза в день. Далее перерыв в приеме Трансфер Фактор два месяца, но рекомендуется прием витаминно-минеральных комплексов. Затем после контроля иммунного статуса больного при наличии иммунодефицита вновь назначается Трансфер Фактор в течение 2 месяцев по 1 капсуле 3 раза в день и повторяется вышеприведенная схема.

В случае возникновения иммунодефицитных состояний при других формах остеомиелита Трансфер Факторназначается  по одной капсуле  3 раза в день за 2 недели до операции и два месяца после операции в той же дозировке. Далее следует перерыв 4-5 мес., а затем,  после контроля иммунного статуса, при наличии фактора иммунодефицита назначается повторный курс лечения в течение 2 месяцев.

В случае обострения остеомиелита Трансфер Фактор назначается в течение одной недели до операции и в течение одного   месяца после по две капсулы  3 раза в день.

Использование Трансфер Фактор в иммунореабилитирующей терапии ВИЧ  инфекции

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) – остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.  Патогенетическая терапия у больных ВИЧ направлена на модуляцию иммунитета, т.е. на восстановление нормального функционирования иммунной системы. Как показали результаты проведенных исследований  [10, 11] терапия Трансфер Фактор+ существенно улучшает иммунный статус у больных ВИЧ-инфекцией, и этот препарат может быть использован при проведении патогенетической терапии. Так, у 50% больных, получавших Трансфер Фактор+, снижался до нормы уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

ВИЧ проявляет тропность к Т-лимфоцитам и другим иммунокомпетентным клеткам, и инфицирует в основном Т-хелперы, а не цитотоксические клетки, так как молекула CD4, маркер Т-хелперов, является рецептором для ВИЧ. Достоверное повышение содержания Т-хелперов (CD4+) у больных, получавших Трансфер Фактор+, несомненно, является важной  составляющей в достижении основной цели терапии таких больных: максимального продления жизни больного и сохранения её качества.

В патогенетической терапии  больных ВИЧ Трансфер Фактор+ назначается по 1 капсуле 3 раза в день в течение двух недель. Решение вопроса о назначении  повторных курсов Трансфер Фактор+ ос




Гласувай:
0
0



1. анонимен - Виртуальные туры, 3D-панорамы, 3D-объекты - супер!
07.10.2011 12:12
Первичный текст статьи: <a href=http://pano.corp2.net>http://pano.corp2.net/</a>

<b>Виртуальные туры</b> один из самых современных и эффективных способов визуализации пространства. Наиболее важное его достоинство-это возможность в любой момент суток и не обращая внимания на удаленность обьекта совершить качественный осмотр. Возможность интерактивного управления создает иллюзию присутствия, в результате, это делает виртуальную экскурсию не только информативной, а так же еще и эмоционально насыщенной.
В ходе просмотра посетитель имеет возможность самостоятельно регулировать направление и скорость движения.С помощью мышки и клавиатуры получаем возможность двигаться в разных направлениях предположим: осмотреть строение изнутрии и снаружи, передвигаться по этажам а так же задержаться в определенном месте.Если интересует определенная деталь, ее можно приблизить или, наоборот, отдалить, осмотреть сверху и снизу.
<b>Виртуальное путешествие</b> -это приятный способ увидеть то, что недоступно в реальном времени.

<b>Сферическая 3D панорама</b>-один из лучших видов услуг. Это специальная фотография охватывающая все вокруг определенной точки, созданная через объединение серии снимков в специальной программе. Это плезно, если нужно продемонстрировать объект (одну комнату , салон автомобиля, территорию возле дома).
3D объекты. Это фотографии предметов, дающие возможность увидеть их с разных ракурсов и под разными углами.Это актуально, если хотим увидеть один объект (к примеру, скажем конкретный товар в магазине или кусок какой-нибудь экспозиции).
Через объединение нескольких <b>3D панорам</b> создается виртуальный тур. В отличие от видеосъемки нет зависимости от движения камеры - Вы сами контролируете область около себя.
Использование <b>3D панорам</b> и <b>виртуальных туров</b> без сомнения повысит эффективность вашего бизнеса и привлечет к нему дополнительное внимание потому поскольку это:

* эффектно и привлекательно;
* современно и удобно;
* экономит время и деньги Ваши и ваших заказчиков;

Сферы бизнеса, в которых полезно использование виртуальных туров и 3D панорам:
<b>Виртуальные туры - для Недвижимости</b.> НЕДВИЖИМОСТЬ(продажа аренда квартир, домов, офисов) - применение панорамных фото даст возможность увидеть месторасположения и интерьер интересующих объектов и не выходя из офиса позволит отобрать наиболее приемлемые варианты сэкономив время и финансы на поездках.Это особенно актуально для желающих приобрести дома в другом городе либо стране.
<b>Виртуальны туры - для туризма</b>. ТУРИЗМ ( наличие возможности посмотреть предпологаемое область отдыха) - виртуальный тур позволит путешественнику детально увидеть не только интерьер предлагемых номеров или домов,но и территорию, оценить преимущества, сделать пару шагов по отношению к понравившемуся курорту.
<b>Виртуальные туры - для Гостиниц</b>. ГОСТИННИЦЫ, РЕСТОРАНЫ, НОЧНЫЕ КЛУБЫ, САНАТОРИИ БАЗЫ ОТДЫХА, ТОРГОВО-РАЗВЛЕКАТЕЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ (возможность увидеть интерьер и территорию) . Виртуальный тур позволит не только просмотерть интерьерные решения, а так же и проникнуться настроением места, а комментариии или музыка ,ненавязчиво сопровождающие зрителя,бесспорно вызовут позыв посетить ваше заведение.
<b>Виртуальные туры для Фитнессклубов</b>. ФИТНЕССКЛУБЫ, СПОРТКОМПЛЕКСЫ,БАССЕЙНЫ ( способность увидеть интерьер и спортинвентарь.)
<b>Виртуальные туры для интернет-магазинов</b>. МАГАЗЫНЫ, ИНТЕРНЕТ-МАГАЗИНЫ (возможность рассмотреть ассортимент). Здесь уместно применить 3D объекты, это вид фотографии даст исключительную возможность выбрать именно то, что необходимо покупателю.
<b>Виртуальные туры для университетов, школ, детских садов</b>. УНИВЕРСИТЕТЫ,ШКОЛЫ, ДЕТСКИЕ САДЫ ( ознакомление абитуриентов и их родителей с будущим местом учебы). Не постоянно есть возможность оказаться внутри учебного заведения тогда , когда это удобно абитуриенту. Виртуальная экскурсия дает возможность ознакомиться с расположением кабинетов, аудиторий и их оснащением заранее и в любое время суток.
<b>Виртуальные туры для музеев, галлерей, выставок</b>. МУЗЕИ, ГАЛЛЕРЕИ, ВЫСТАВКИ. Панорамные фото, и 3D объекты, позволят ознакомиться с экспонатами на любом расстоянии и просмотреть благодаря возможности приближения под любыми ракурсами и в малейших деталях.
<b>Виртуальные туры и ладшафтный дизайн, парки, зоопарки</b>. ЛАНДШАФТНЫЙ ДИЗАЙН, ПАРКИ, ЗООПАРКИ ( панорамные фото природы или отдельных объектов). Здесь использование виртуальных прогулок оправдано не только с коммерческой точки зрения. Прогуляться дождливой осенью по летнему ботаническому саду или холодной зимой в цветущем парке. Эту возможность поможет реализовать именно виртуальная прогулка.
<b>Виртуальные туры для городов и городских администраций</b>. ГОРОДСКИЕ АДМИНИСТРАЦИИ ( возможны виртуальные экскурсии и осмотр достопримечательностей). Практически неограниченные возможности для ознакомления туристов и самих горожан с достопримечательностями города, с месторасположением интересующих обьектов, дорогами, парками. Заблаговременно просмотрев виртуальную экскурсию оператор будет увереннее чувствовать себя в городе.
<b>Виртуальные туры для автосалонов</b>. АВТОСАЛОНЫ ( можно просмотреть автомобиль или другое транспортное средство и заранее выбрать). Панорамное фото траснспортного средства , позволит оптимизировать его подбор и ощутимо сэкономить время.

<a href=http://corp2.net>Примеры <b>виртуальных туров</b>, <b>виртуальных панорам</b> и <b>3D-объектов</b> можно увидеть по адресу: http://pano.corp2.net</a>
<a href=http://corp2.net>Разработка сайтов и реклама в интернет: http://corp2.net</a>
<a href=http://books.corp2.net>Интересные книги по разным тематикам: http://books.corp2.net</a>

Другие темы:
<a href=http://dorinbud.com.ua>Асфальтирование дорог: http://dorinbud.com.ua/</a>
<a href=http://energya-swo.com.ua>Насосы, техника для водо-снабжения: http://energya-swo.com.ua/</a>
цитирай
2. анонимен - СибЭкоПром - магазин КИПиА для энергетики и ЖКХ, промышленности - манометры, термометры, тепловизоры, тестеры, мультиметры
11.11.2011 10:33
<img>http://sibecoprom.ru/images/logo.gif</img>

У нас Вы всегда найдете полный ассортимент приборов как импортного, так и Российского производства;
Опыт работы наших специалистов и оперативность позволяют в кратчайшие сроки предоставить Вам исчерпывающую консультацию по поставляемым приборам, предложить аналоги (согласно требуемой цене и технических характеристик);
По тендерным заявкам - мы осуществляем поставку в комплексе;
Гарантия абсолютно на все поставляемые нами приборы и оборудование;
У нас Вы можете заказать поверку НЦСМ, либо любую другую государственную поверку, на приобретаемый Товар;
Предоставляем возможность оплаты Товара по факту получения его на Ваш склад;
Занимаемся таможенным оформленим, подготавливаем сопроводительные документы для стран СНГ;
Осуществляем доставку приборов в любой регион России и Казахстана.
Предоставляем скидки на дилерскую продукция оптовикам и торгующим компаниям.

<a href=http://sibecoprom.ru/item/id/243>досм</a>

<a href=http://sibecoprom.ru/item/id/320>инструкция по эксплуатации г4 156</a>

<a href=http://sibecoprom.ru/item/id/653>параметры световой среды</a>

<a href=http://sibecoprom.ru/catalog/category/31>искатели проводки в магазинах</a>
цитирай
3. анонимен - offtop - one hour payday loans no credit check
30.11.2011 02:18
Hi! Perhaps the information will be helpful (Sorry if offtop! Del this post)

We Can Get You A 99% Guaranteed Payday Loan Online With No Fax, Instant Approval And A Low Cost. All Guaranteed Payday Loans Are 99% Approved!

Quick money loans are small, short term loans provided by lenders who charge a one time lending fee. The loans are usually around $500 to $1500. Unlike regular personal loans from a bank, the length of the loan is short, usually until your next payday, or about 30 days. Internet helps you to get applied within minutes only. A simple online application process is to be followed to get loan quickly. You can get the loan form on lenders website. Few details are required to be filled concerning your checking account and employment status. After the approval, your amount can be mechanically transferred into your bank account within hours. Cash before payday are very simple to avail at anytime and any hour of the day. Therefore, it is become much popular among the borrowers of UK for their instantaneous financial requirement. , <a href=http://jeogalios.bowlspace.com/blog/>payday lenders direct</a> , payday loans with no fax and no credit checks no fax no telecheck payday loans secure no fax payday loans free no fax payday loans no fax payday loans in a hour , Payday financing gets to its peak popularity not just in US but in other countries as well. This kind of service is now well propagated through online worldwide. 36 states in US recognize the legality of this service in their respective states. Their phenomenal popularity has also reach other country as well, the birth of payday loans are now increasing in numbers to some extent legislators, consumerist are beginning to question the effect of this credit service to its customers. You will write a check for the amount of the loan plus the fee you are charged for the service and leave it in return for the cash or, more often, a check. Then when it is time to repay the loan, you will have to go back in to the business and pay the money to have your check returned. Many businesses do this instead of deferring payment by depositing the check themselves. If you need fast cash and do not know where to look for, this article is what you should go through. Payday loans are fast cash loans that one can borrow to meet up his immediate expenses. Financial crunches do not come knocking at the door. They just intrude your daily lives and leave you crippled. You never know when emergencies might crop up either. It is very difficult to anticipate such situations as a result of which we hardly save money for situations like this. Taking loans from banks and financial institutions involves a great deal of hassles and might take a hell lot of time. Borrowing money from neighbors or peers can also lead to embarrassment in the social circle. Payday loans are the only viable solution that takes care of your monetary issues and bails you out of your troubles. In most of cases salaried people are not prepared to deal with uninvited arrival of urgency. This is due to the fact they earn only fixed and single monthly income to rely on all needs, which falls short to cope with unplanned needs. Emergency usually pop up in the mid of the month when you are finished with your previous month payday and next payday is still fat to come. In such circumstances it is better to opt for payday loans. Payday loans are short terms loans, which are mainly tailored to give instant fiscal support to those salaried people who need instant funds.

<a href=http://www.miamilink.org/jeogalis/blog/>payday loans instant approval</a> , payday loans no credit check no faxing no teletrack cash central payday loans , Can You Get Same Day Payday Loans With Bad Credit? Do you think same day funds approval is not possible? If you are also thinking in same way then you are surely not aware about the same day cash advance. It's particularly a small term cash assistance service through which people can fetch required funds without facing any hassle. All you just need to complete a simple online form and within 24 hours your amount will get credit in your saving account. No tedious application process is attached with this loan facility. How is this having a positive impact on the online cash advance facility? Well, doing business online has always been cheaper. Further, it is easier for online service providers to comply with the regulations because they are always under the spotlight. Awareness has increasing and more and more persons are finding cheaper deals. The myth that payday loan providers will always be expensive and there is no way out has been effectively shattered. You have to realize that a payday loan needs to be paid right before your next paycheck. Hence use the money responsibly and get out of financial stress with ease. , <a href=http://jeogalias.renspace.com/blog/>direct payday lenders</a>

online cash advance payday loans fast payday loans bad credit no credit check advance payday loans payday loans with no faxing no credit check , <a href=http://jeogalios.bowlspace.com/blog/>payday loans lenders online</a> , There are a number of risks involved while qualifying for cash advance loans online. If the process is repeated online quite a number of times it can result in a soaring APR (Annual percentage rate).Most sites do not disclose such information to their customers. &bull; This option is also for the tenants and non homeowners because of no collateral condition. Lenders do not bother about security against the loan amount. Since you will only be filling up an online form, you need to make sure that the details that you will be writing there are true and correct. The data on the application form will be the basis of the lender if your loan application will be approved. Only those with jobs will be approved with this loan since it is a payday loan, which means, the payment for the borrowed money will be deducted on your next payday. , <a href=http://www.anglersblog.net/jeogalies/blog/>payday loans instant approval</a>

fast payday loans tallahassee hours payday loans no credit check no fax online cash advance payday loans instant approval 24 7 payday loans fast approval payday loans , no fax payday loans lender payday loans direct lender cash now payday loans easy payday loans online no faxing or printing , <a href=http://www.mcgee-mcdaniel.com/jeogalion/>payday loans direct lenders</a> , no fax savings account payday loans hassle free payday loans easy loans low payments not cash advance or payday loans direct lender no teletrack no fax payday loans payday loans and no fax quick cash advance payday loans

If you have a permanent job, banking account and are at least eighteen years old you are a very good candidate for a small loan. The reason you want pay day advances makes no difference to the lender. As long as you have the basic requirements you have every right to apply for a cash advance. This is a system of lending that is very quick and you can get your money same day. Payday loans for people on benefits help the borrowers to meet the urgent demands such as: medical bills, travel expenses, credit card bills etc. Paycheck advance is an easy and quick means to secure funds during an emergency financial crisis. Normally acquired to pay back emergency expenses like medical bills, mortgage payments and similar unforeseen financial demands that need to be met instantly and do not allow the borrower much advance time. &bull; Bad credit holders can go for this loan without any fear. Lenders do not perform any kind of credit check. There is no collateral condition also. , <a href=http://www.larpspace.com/jeogalloan/>guaranteed approval payday loans</a> , Do not get concerned if you do not have anything to place as collateral because it is short term loan that do not demand any collateral at all. Removal of collateral makes the things easier and gets you the loan approval within minutes. It makes the loan procedure hassle free and risk free. Cash Until Payday - Instant Answer For Your Small Financial Woes When you get cash advance you can have enough cash to address tough situations without adding stress to the situation. As we know that infusing cash immediately is of utmost importance when an unexpected emergency situation arises. There are several factors that could create situations that occur in times when we least expect them to. That is why, it is important that we should be ready financially all the time. , <a href=http://jeogalias.renspace.com/blog/>instant payday loans</a>

Benefits of an Overnight Payday Loan o Bankruptcy; Choosing The Right Payday Loan If you are approved for the fast cash loan, then the money could be in your bank account within 2 hours, or the next day, depending on whether your bank can accept instant transfers. , <a href=http://members.enchantedfolk.com/>payday loans online lenders</a> , Instant Cash Loans - Say Good Bye to Fiscal Urgency Nicely! Instant Payday Loans - Vindicating the Time Value of Money - Pay off previous debts , <a href=http://jeogaliloan.work-for-good.com/blog/>payday direct lenders</a>

The borrower does not have to get anxious about waiting in long queues and visiting to the lender's offices. Rather you juts need to fill out a single online loan form with few required details. The amount that you want can be submitted directly in your checking account within hours. As a matter of fact, payday loans are designed to assist those who are facing impending financial urgencies. For the same purpose, there is no need to pledge any collateral in order to get the approval. Instead, the amount is advanced on the basis of fulfilling certain prerequisites. In fact, only those with a reliable source of income not less than EUR1000 and having a bank account for the past 3 months are considered eligible for the loan. Based on the specific requirement and needs, one can go for any amount in the range of EUR100 to EUR1500.The amount derived can be used to take care of pending medical bills, electricity and water bills, maintenance of car and so forth. The period of repayment too is small and usually lies in between 14- 31 days. The repayment duration is designed such that it usually falls on the day when your next payday arrives. If you are 18 years old and have US citizenship then you are perfect for applying these loans. One more thing which is necessary for approval of loan is applicant should have good source of income. , <a href=http://www.buncospace.com/jeogaleloan/>instant approval payday loans</a> , 3. The borrower should have an active bank account. Instant payday loans online are located in every state. When applying for instant payday loan, you have two options in general. Either may you visit a local company or apply for a loan online. Though both the approaches offer instant approvals and fast accessing to funds, online application making has precedence. Online tool even keeps privacy to use an online payday loan store. , <a href=http://www.chatalaska.com/jeogalaloan/>Instant Approval Payday Loans</a>
цитирай
4. анонимен - AroundOfTheWorld.ru - Тайны планеты, необычные вещи, интересные события, мир вокруг нас, интересные факты
05.12.2011 21:52
<img>http://aroundoftheworld.ru/wp-content/uploads/2011/12/ibiza3.jpg</img>

Земля – это планета невероятной красоты, где каждый уголок по-своему прекрасен и таинственен, будь то созданное природой место или построенный человеком мегаполис. Места, которые непременно стоит увидеть, можно перечислять очень долго. Но кроме мест есть в мире и множество интересных событий, традиций и просто фактов, благодаря которым хочется посетить именно эту страну, город, поселение или местность.
Блог «С миру по нитке» посвящен именно таким удивительным местам.


<a href=http://aroundoftheworld.ru/france/francuzskie-bulochki.html>французский хлеб</a>

<a href=http://aroundoftheworld.ru/japan/prazdnik-fonarejj-v-yaponii.html>праздник фонариков в японии</a>

<a href=http://aroundoftheworld.ru/italy/karnaval.html>карнавал</a>

<a href=http://aroundoftheworld.ru/france/francuzskie-bulochki.html>булочки</a>
цитирай
5. анонимен - buy adobe flash
07.12.2011 12:03
<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/33/05-05-2010.html>кряк к игре youda фермер</a>
<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/25-04-2010/319.html>скачать фильм 6 день</a>
<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/3/82.html>темы на виндовс икспи скачать</a>
<a href=http://prostor-atbasar.kz/logs/Make/25-11-2010/16-04-2010.html>X Motor Racing</a>
<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/11-2010/skachat-server-lineage-2-s4.html>скачать сервер lineage 2 с4</a>

buy autodesk autocad 2010
windows ultimate student discount
adobe illustrator price
adobe college discount
buy adobe in design

<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/21-05-2010/838.html>реферат реклама в журналах</a>
<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/9/10-2010.html>solidworks 2009 crack скачать</a>
<a href=http://prostor-atbasar.kz/logs/Make/25-11-2010/21-10-2010.html>скачать программу штрих м</a>
<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/60/1570.html>скачать mp3 david guetta akon</a>
<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/25-04-2010/luchshie-knigi-forum.html>лучшие книги форум</a>

buy adobe software
buy dreamweaver cheap
adobe creative suite 5 master collection price
cheap web design software
buy autodesk autocad

<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/25-03-2010/71.html>основные принципы бухгалтерского учета курсовая</a>
<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/9/06-2010.html>реферат правовые основы бжд</a>
<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/02-2010/02-2010.html>софт для сони эриксон</a>
<a href=http://prostor-atbasar.kz/logs/Make/25-11-2010/06-2010.html>кряк для scramby</a>
<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/varez-programmi/30-11-2010.html>песни ранеток новый альбом</a>

best price for adobe cs5
cheapest downloads
student discounts adobe
lightroom 3 buy
buy cs5 photoshop

<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/varez-programmi/271.html>Okusuri </a>
<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/09-01-2010/1047.html>закон о техническом регулировании реферат</a>
<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/25-03-2010/1970.html>развлечения игры на день рождения</a>
<a href=http://ordabasyottary.kz/logs/Console/varez-programmi/07-01-2010.html>кряк для audition 3.0</a>
<a href=http://old-fashioned.kz/logs/Upload/25-03-2010/01-2010.html>компас 3d v9 скачать crack</a>

cheap adobe cs
educational discounts
adobe oem software
final cut student discount
price for adobe photoshop cs5
цитирай
6. анонимен - Уроки фотошопа, скачать кисти для фотошопа, клипарты, рамки для фотошопа и иконки, фоторамки, кисти скачать
13.12.2011 12:38
<img>http://2dtutorials.ru/uploads/posts/2011-12/1322947619_lqiy3mq7bh9tpxy.jpeg</img>

Интернет-портал графики и уроков фотошопа благодарит Вас за то, что Вы просмотрели сайт до самого низа страницы и хотим дать несколько советов, на случай, если Вы не нашли того, что искали:

Попробуйте воспользоваться поиском, который находится наверху каждой страницы;
Ознакомьтесь с FAQ . Быть может Вы не первый кто столкнулся с этой проблемой;
Если у Вас возникли вопросы по оплате и по уровню безопасности, ознакомьтесь с разделами VIP users, инструкция по оплате и проверьте наш WMID;
Если у Вас есть вопросы по размещению рекламы, пройдите по этой ссылке;
Правовая оговорка и правила нашего проекта находятся здесь, а статьи - здесь;
Вы также можете посмотреть статистику портала и задать вопрос администрации через обратную связь.

<a href=http://www.2dtutorials.ru/download/kisti/6027-kisti-cvety-ugolki.html>кисти цветы</a>

<a href=http://www.2dtutorials.ru/download/textures/9329-nabor-tekstur-japonskaja-bumaga.html>японские текстуры</a>

<a href=http://www.2dtutorials.ru/download/kisti/>скачать кисти</a>

<a href=http://www.2dtutorials.ru/download/ishodniki/ludi_fotoramki/2085-angel-man.html>angel</a>
цитирай
7. анонимен - Interior forever , slimming pills, wedding and ecards christmas forever!
17.12.2011 19:16
http:_google.com.ua/ <b>bad site </b>
цитирай
8. анонимен - Рекламное агентство полного цикла «ТЕС»
23.12.2011 08:37
<img>http://s017.radikal.ru/i438/1112/81/bb0bf9c1cafc.jpg</img>

<b>Рекламное агентство «ТЕС» Санкт-Петербург </b>- это коллектив творческих людей, которые всегда помогут в организации любых рекламных кампаний. Наше рекламное агентство успешно выполняет взятые на себя обязательства, и благодарные отзывы клиентов - главное тому подтверждение. Обратившись в рекламное агентство "ТЕС", вы почувствуете, что мастерство и профессионализм наших сотрудников – это не вымысел, а реальный факт.
В отличие от других рекламных агентств, рекламное агентство полного цикла “ТЕС” дает гарантию на выполнение заказанных услуг. В случае выполнения не качественной и неудовлетворительной работы, мы переделываем работу за свой счет!
Рекламное агентство «ТЕС» в Санкт-Петербурге достигает максимальных результатов при минимальных затратах.

<a href=http://www.tecspb.ru/rasklejka-obyavlenij.html>расклейка обьявлений</a>

<a href=http://www.tecspb.ru/promo-akczii.html>промо акции спб</a>

<a href=http://www.tecspb.ru/promo-akczii.html>работа на промо акциях</a>

<a href=http://www.tecspb.ru/>рекламные агентства в санкт петербурге</a>
цитирай
9. анонимен - Елена ваенга - лучшие песни
26.12.2011 22:55
курю
абсент
кукла
маша
цитирай
10. анонимен - hello my beautiful world
03.01.2012 04:09
big tits free video samples
<a href=http://eurotripmovieboobs.carbonmade.com/about>big natural tits adult dvd movie</a>
freevanessadelriodptube
uif2yiwtfuywef
цитирай
11. анонимен - Шансон самые лучшие песни
09.01.2012 17:39
курю
абсент
кукла
маша
цитирай
12. анонимен - Магазин Горящих Путевок, горящие туры и путевки из Санкт-Петербурга
17.01.2012 16:47
<img>http://cs10550.vkontakte.ru/u4835844/137271462/x_35a2561d.jpg</img>

Магазин Горящих Путевок - это сеть туристических агентств, которая занимает первые места на туристическом рынке. Мы можем предложить своим клиентам горячие туры и путевки из Санкт-Петербурга на любой вкус. У нас всегда есть горячие туры из Санкт-Петербурга в Египет, Турцию, Тунис, ОАЭ, Тайланд и другие. Автобусные туры из Санкт-Петербурга в разные города и страны мира по самым низким ценам позволят сэкономить ваши денежные средства. Наши профессиональные менеджеры турфирмы помогут Вам выбрать лучшие туры от лучших операторов

<a href=http://mgpsp.ru/page/4/>горящие путевки в прагу</a>

<a href=http://mgpsp.ru/>магазин горящих путёвок спб</a>

<a href=http://mgpsp.ru/196-goryaschie-tury-v-greciyu-moskva.html>горящие путевки крит</a>

<a href=http://mgpsp.ru/about.html>фирма горящие туры</a>
цитирай
13. анонимен - привет
31.01.2012 20:51
привет
Как дела-то?


--------------------------
http://www.facebook.com/pages/Ileru/350047115006282
цитирай
14. анонимен - привет
08.02.2012 10:09
привет
Как дела-то?


--------------------------
http://www.facebook.com/pages/Ileru/350047115006282
цитирай
15. анонимен - ТОО Западный Проект - официальный партнер HP, Xerox, Osram на территории Казахстана
14.02.2012 06:00
<img>http://zp.kz/assets/templates/zp/img/logo.png</img>

ТОО «Западный Проект» стабильно работающая компания в Западном регионе Казахстана. Компания является подрядчиком многих зарубежных и казахстанских компаний, специализирующихся в нефтедобыче и нефтеразведке.
ТОО «Западный Проект» является официальным партнером компаний HP, Xerox, Osram на территории Казахстана. При этом мы имеем большой ассортимент продукции данных производителей в г.Атырау РК.
Вы всегда можете оформить заказ на нашем сайте или связаться с нашими менеджерами.
Компания ТОО «Западный Проект» работает, только с юридическими лицами и осуществляет, только оптовые поставки предлагаемой продукции на территории Казахстана.




цитирай
16. анонимен - GamerBit.ru бесплатные игры онлайн бесплатно. играть бесплатные мини игры
15.02.2012 12:34
<img>http://gamerbit.ru/images/stories/FlashCricket2.jpg</img>

<b>Тысячи бесплатных онлайн игр на все вкусы!</b>
Разрушьте власть корпоративной тирании в этом новом шутере платформере. Улучшайте своё оружие и броню и взвывайте все вокруг в пух и прах.
Выполняйте миссии в зараженных колониях, вам доступно управление до 6 солдат. У каждого из них свои навыки и способности.

<a href=http://www.gamerbit.ru/sport/gonki-na-velosipede-igrat-onlayn-besplatno.html>игры играть бесплатно гонки</a>

<a href=http://www.gamerbit.ru/shuteri/lazernaya-pushka-2-igrat-onlayn-besplatno.html>бесплатные лазрные стртелки играть сейчс</a>

<a href=http://www.gamerbit.ru/gonki/blog.html>играть бесплатно в игры гонки на машинах</a>

<a href=http://www.gamerbit.ru/eroticheskie-igri/modnie-lesbiyanki-igrat-onlayn.html>лесбиянки играть</a>
цитирай
17. анонимен - Читы, читы для онлайн игр, чит коды к играм
18.02.2012 07:31
<img>http://mnogo4itov.com/images/news/cheats.jpg</img>

<b>Мануальчик как не спалится с читами</b>

Главное в этом деле осторожность. Прежде всего проверьте совпадает ли текущая версия читов с версией игры. Желательно читы сначала проверить на пиратском сервере, чтоб не схватить бан прежде времени.
После проверки, убедившись что читы работают, советую не злоупотреблять, помаленьку пробуем, стараемся не выделятся.
Если вы играете в шутер и используете вх, например в CS, кстати wh для cs 1.6 можно скачать у нас в архиве, то не смотрите на врага сидящего за стеной, старайтесь смотреть краем глаза.
Подробнее - на <a href=http://mnogo4itov.com>Mnogo4tiov.com</a>


<a href=http://mnogo4itov.com/perfect-world/55-perfect-world-chity-na-dengi>чит на голды в пв</a>

<a href=http://mnogo4itov.com/stalker/104-kody-stalker-call-of-pripyat>код для stalker</a>

<a href=http://mnogo4itov.com/>чит на деньги для вов</a>

<a href=http://mnogo4itov.com/perfect-world>скачать читы на пёрфект ворлд</a>
цитирай
18. анонимен - All Best Movies - новинки кино 2012 года
20.02.2012 11:47
<img>http://allbestmovies.ru/uploads/posts/2012-02/1328625469_spisok-gromkih-premer-2012-goda2.jpg</img>

<i>Каталог фильмов
Смотрите бесплатно! Быстрая загрузка. Без регистрации. Просмотр - 1 кликом!</i>

<b>Новости Кино</b>.

Звезда волшебной саги о Гарри Поттере Эмма Уотсон, которая только закончила играть роль Гермионы, ищет новые для себя образы. Наиболее вероятно, что она сыграет главную роль в сказке "Красавица и чудовище". Это новая постановка давно известной всем картины.

Возвращение к активной работе киностудии Hammer порадует любителей фильмов ужасов. Достаточно вспомнить, что именно здесь снимались такие известные фильмы как истории о Франкенштейне, целая серия фильмов о Дракуле. Студия Hammer активно работала с 1934 года. В период с 1970 по 1979 здесь выпущено 33 фильма в жанре хоррор.

В апреле 2012 года всемирно известный режиссер Роберт Родригес приступит к съемкам «Мачете убивает». Продюсированием и финансовыми вопросами фильма займется компания Александра Роднянского AR Films. В этой части главный герой вновь борется с наркокартелем, но на этот раз ему помогает американское правительство. Сиквел обещает быть более захватывающим, а сцены борьбы более эффектными...

Подробнее читайте на <a href=http://allbestmovies.ru>allbestmovies.ru</a>

<a href=http://allbestmovies.ru/spisok-filmov-2011/1013-goda-dekabr.html>фильмы за декабрь 2011 список</a>

<a href=http://allbestmovies.ru/trailer/1050-treyler-filma-kamen.html>кинофильм камень 2011года</a>

<a href=http://allbestmovies.ru/spisok-filmov-2011>список фильмов про драки</a>

<a href=http://allbestmovies.ru/spisok-filmov-2011>игры 2011 список</a>
цитирай
Търсене

За този блог
Автор: xermes
Категория: Хоби
Прочетен: 1219981
Постинги: 86
Коментари: 644
Гласове: 183
Календар
«  Декември, 2018  
ПВСЧПСН
12
3456789
10111213141516
17181920212223
24252627282930
31